RAS 家族（KRAS/NRAS/HRAS）是人類腫瘤中最常見的致癌驅動基因之一，約 20%–30% 的實體瘤攜帶 RAS 突變。長期以來，RAS 被稱為「不可成藥」的靶點，但近 5 年來在結構生物學、藥物化學和組合策略上的突破，正在逐步改變這一局面。
作用機制
在正常細胞中，RAS 家族 GTPases（KRAS、NRAS 和 HRAS）在失活（與 GDP 結合）和激活（與 GTP 結合）之間循環。這種失活與激活受兩類因子的調節：
1）鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEFs，如 SOS 蛋白），這類蛋白催化 KRAS 與 GTP 的結合，從而促進 KRAS 的激活；
2）GTP 酶激活蛋白（GTPase-activating proteins，GAPs），這類蛋白能夠促進與 KRAS 結合的 GTP 水解成為 GDP，從而抑制 KRAS 的激活。體細胞 KRAS 突變會減弱該蛋白的酶活性，導致 GTP 結合型、活躍的 KRAS 的積累，下游信號過度激活，從而導致失控的細胞增殖。
RAS 突變與腫瘤的關係：
RAS 是腫瘤中最常見的突變基因家族之一，約 1/3 的人類癌症中會發生 RAS 基因突變，因此 RAS 被稱為原癌基因。「熱點」位點（如 KRAS G12、G13、Q61）因不能有效水解 GTP 而持續激活，驅動細胞異常增殖與腫瘤發生。
人類腫瘤中RAS突變的頻率跟分佈
藥物策略
RAS 突變是多種惡性腫瘤（如胰腺癌、肺癌、結直腸癌）的核心驅動因素，過去長期被視為「不可成藥」靶點，而近年的結構生物學與藥物化學進展讓直接或間接抑制 RAS 成為可能。
靶向 RAS 訊號通路的治療策略多種多樣，其中包括開發靶向突變 RAS 蛋白的直接抑制劑，既有 KRAS-off 抑制劑（這類抑制劑靶向失活狀態的 KRAS，抑制其向激活狀態轉變），也有 KRAS-on 抑制劑（這類抑制劑靶向激活狀態的 KRAS）。許多這些抑制劑正在臨床試驗中進行評估，概括下來，針對 RAS 的藥物策略主要有：
位點特異性共價抑制劑：針對具有可供共價結合殘基（如 G12C）的突變位點，設計不可逆抑制劑，鎖定 KRAS 於非活化構象，從而抑制下游訊號。
非共價選擇性抑制劑：針對 G12D 等突變開展結構導向的非共價抑制劑（可作用於活/非活狀態）。
上游/下游或輔助靶點聯用：例如 SOS1 抑制劑、SHOC2/MEK 聯合或 EGFR 聯合，用以抑制通路回饋與耐藥克服。
RAS訊號通路和針對癌症中該通路的治療方式
KRAS 為何難成藥？
KRAS 難成藥，主要的因素有三點：
1）RAS 蛋白對 GTP 皮摩爾級的親和力；
2）細胞內 GTP 濃度很高（~500 nM）；
3）RAS 蛋白中缺乏深層的或藥理學上可操作的小分子結合口袋。
KRAS 蛋白 GTP 結合位點在特定 KRAS 突變體（如 G12C、G12D、G12V、G13D 和 Q61H 突變體）之間存在差異，這進一步複雜化了 KRAS 抑制劑的設計。因此，第一代 KRAS 直接抑制劑都與失活的、GDP 結合的突變 KRAS 結合（KRAS-off 抑制劑）。然而最近，KRAS-on 抑制劑（靶向活化的 GTP 結合的突變 KRAS）也已經被開發出來[3]。
KRAS 抑制劑耐藥機制
雖然 KRAS 不再是不可成藥的靶點，但 KRAS 抑制劑單藥治療的療效並不特別理想，且與其他單藥靶向治療一樣，腫瘤會對其產生耐藥性。
對OFF狀態KRASG12C抑制劑的｢靶向」和「脫靶」耐藥機制總結
RAS 驅動型癌症的近期研究進展
KRAS 靶向治療快速進展：G12C 抑制劑 sotorasib、adagrasib（聯合抗 EGFR）已獲加速批准，非共價 G12D 抑制劑 MRTX1133 在胰臟癌模型展現顯著活性，SOS1 抑制劑 BI-3406 可與 KRAS 抑制劑協同延緩耐藥；耐藥機制包括二次突變、旁路激活及野生型 RAS 同族激活，正推動二代藥物與精準聯合策略研發。
部分KRAS靶向療法
未來展望
RAS 已不再是「不能直攻」的堡壘——從 G12C 的臨床獲批到 G12D 的非共價抑制劑以及 SOS1 聯合策略，RAS 靶向治療正進入多靶點、組合化與精準分型的新階段。
未來，靶向 RAS 的治療有望以精密組合為常態，根據不同腫瘤類型的反饋和耐藥模式，將 KRAS 抑制劑與 SOS1、SHOC2、EGFR、MEK 或免疫治療等聯合以獲得更持久療效；同時，更精細的分子分型（突變亞型、共突變及免疫微環境特徵）將指導用藥與組合策略設計；此外，部分 KRAS 抑制劑（尤其針對 G12D 的藥物）在模型中可重塑免疫環境，激活腫瘤免疫浸潤，為小分子與免疫檢查點抑制劑的協同提供新方向。
TargetMol 熱門靶向 RAS 突變的抑制劑
目前，TargetMol 可提供超過 170 種 RAS 家族不同突變體的多種直接或者間接抑制劑，廣泛用於揭示信號通路機制、篩選和優化新藥，以及驗證聯合治療策略和推動臨床轉化的全鏈條癌症研究。
| 產品編號 | 產品名稱 | 靶點 | 產品連結 |
| T72062 | BI-2865 | pan-KRAS | https://www.targetmol.com/compound/bi-2865 |
| T8684 | Sotorasib | KRAS G12C | https://www.targetmol.com/compound/amg-510 |
| T8369 | Adagrasib | KRAS G12C | https://www.targetmol.com/compound/adagrasib |
| T7414 | ARS-853 | KRAS G12C | https://www.targetmol.com/compound/ars-853 |
| T7609 | ARS-1620 | KRAS G12C | https://www.targetmol.com/compound/ars-1620 |
| T40292 | Opnurasib | KRAS G12C | https://www.targetmol.com/compound/jdq-443 |
| T9972 | Divarasib | KRAS G12C | https://www.targetmol.com/compound/gdc_6036 |
| T36256 | LC-2 | KRAS G12C; PROTACs | https://www.targetmol.com/compound/lc-2 |
| T9303 | MRTX1133 | KRAS G12D | https://www.targetmol.com/compound/mrtx1133 |
| TP2358 | KRPEP-2D acetate | KRAS G12D | https://www.targetmol.com/compound/krpep-2d%20acetate |
| T74698 | RMC 6236 | WT KRAS、HRAS 和 NRAS 亞型 | https://www.targetmol.com/compound/ras-in-2 |
| T78212 | RMC9805 | KRAS G12D | https://www.targetmol.com/compound/kras_g12d_inhibitor_18 |
| T81263 | RMC-7977 | KRAS (G12V)、NRAS 、HRAS | https://www.targetmol.com/compound/rmc_7977 |
| T38170 | RMC-0331 | SOS1 | https://www.targetmol.com/compound/rmc-0331 |
| T12979 | BI-3406 | SOS1 | https://www.targetmol.com/compound/bi-3406 |
參考文獻
[1]Moore AR,et,al. RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged? Nat Rev Drug Discov. 2020 Aug;19(8):533-552.
[2]Punekar SR,et,al. The current state of the art and future trends in RAS-targeted cancer therapies. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Oct;19(10):637-655.
[3]Ostrem JM, et,al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013 Nov 28;503(7477):548-51.
[4]Chour A, et,al. Mechanisms of resistance to KRASG12C inhibitors in KRASG12C-mutated non-small cell lung cancer. Front Oncol. 2024 Sep 5;14:1328728.
